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Insights4オンコロジー編集責任者 SDMJコンサルティング 代表 前田静吾
泌尿器がん
キイトルーダ、膀胱がん研究でOSエンドポイントを達成できず
［2024/1/27］ 2024年1月27日、米メルクの抗がん剤キイトルーダ（ペムブロリズマブ）は、膀胱がんにおける2つの肯定的な結果と、Padcev（エンフォルツマブ・ベドチン-エジフヴ）との組み合わせに対するFDAの完全承認を得るという大きな進展を遂げました。しかし、新たに公開されたフェーズIII試験の結果によれば、キイトルーダがこの治療領域での地位をさらに強化するための取り組みは、いくつかの困難に直面している可能性が示されています。
メルクは、そのPD-1阻害剤が補助療法として使用された場合に疾患無再発生存（DFS）を有意に31%改善したことを確認しましたが、全生存（OS）という試験の他の共同一次エンドポイントでは達成できませんでした。これにもかかわらず、メルクのオンコロジー、グローバル臨床開発部門長であるMarjorie Green氏は、KEYNOTE-123の結果に満足しており、「切除可能な筋層浸潤性膀胱がん（MIUC）の早期段階へのキイトルーダの役割の拡大を示している」と述べています。
KEYNOTE-123試験（別名AMBASSADOR）では、局所的なMIUCと局所進行性尿路上皮癌の患者702人が登録され、キイトルーダを受けるか観察するかがランダムに決定されました。メルクは10月に、試験がDFSの共同一次エンドポイントを達成したと報告しています。
観察群の優位性について、ASCO GUでの最新発表によると、キイトルーダによる中央DFSは29ヶ月で、観察群で報告されたものより15ヶ月長かったとのことです。この初の中間解析では、DFSの結果は患者のPD-L1発現状態に関係なく一貫していたとのことです。
しかし、他の生存エンドポイントは統計的有意性を達成できず、解析はOSが観察群を優位にしたことを示唆しています。具体的には、約3年の中央フォローアップ後、キイトルーダによる中央OSは50.9ヶ月で、比較群は55.8ヶ月でした。メルクは、OSの結果は「観察群の患者の数が多かったことが影響を及ぼした可能性がある」と述べました。
同社は、キイトルーダを使用した患者の17.4%がDFSイベントを経験せずに試験から離脱したことを指摘しました。これに対して、観察群では27.2%がDFSイベントを経験せずに試験から離脱しました。観察群の22%は、DFSイベント後に免疫チェックポイント阻害剤を投与されています。BMSのOpdivo（ニボルマブ）は、2021年に高リスクの膀胱がん患者の補助治療として米国で初めて承認されています。メルクは、OSデータが成熟するにつれて引き続き監視すると述べています。
KEYNOTE-123の結果は、キイトルーダにとって部分的な勝利をもたらしました。特に、メルクが昨年のESMOで報告した結果で、AstellasとPfizerの抗体薬物複合体Padcevと組み合わせたキイトルーダが、未治療の局所進行性または転移性尿路上皮癌の患者を対象としたフェーズIIIのKEYNOTE-A39試験で、化学療法に対する死亡リスクを53%減少させました。この結果により、FDAは12月に、このコンボの早期承認を完全承認に変更しました。
Padcevとの組み合わせを除いて、キイトルーダの現在のラベルには、以前に治療された局所進行性または転移性尿路上皮癌の患者、およびBCG（カルメット・ゲラン菌）に反応しない、高リスクの非筋層浸潤性膀胱がん（NMIBC）の特定の患者（原発性腫瘍の有無に関わらず）を単独療法として使用することが含まれています。
Merck’s KEYTRUDA? (pembrolizumab) Significantly Improved Disease-Free Survival (DFS) as Adjuvant Therapy Versus Observation in High-Risk Patients With Localized Muscle-Invasive and Locally Advanced Urothelial Carcinoma After Surgery / BUSINESS WIRE
AmgenのSTEAP1標的薬xaluritamig、前立腺癌Ph1b試験で有望な成績を達成
［2024/1/18］ Amgenが開発したSTEAP1標的薬xaluritamig（AMG 509）が、先立つ治療回数1-9回の転移性去勢抵抗性前立腺癌（mCRPC）患者を対象に行われたPh1b試験で好成績を収めました。ESMO 2023で発表された試験結果では、高用量投与群37人のうち15人（41％）に奏効し、xaluritamigの有望な治療効果が示唆されました。この薬はSTEAP1発現細胞にT細胞を結びつけ、T細胞ががん細胞を攻撃する仕組みを有しています。詳細な成績はCancer Discoveryにも掲載されています。
Amgen’s STEAP1-targeting bispecific yields positive results in prostate cancer trial / FirstWord
Exelixis社のCabometyx込み治療、先立つ治療失敗の前立腺癌患者においてPFS改善
［2024/1/27］ Exelixis社のチロシンキナーゼ阻害剤Cabometyx（cabozantinib）とRocheの抗PD-L1抗体Tecentriq（テセントリク；atezolizumab）の併用治療が、ホルモン薬治療で進展した転移性去勢抵抗性前立腺癌（mCRPC）患者において無増悪生存（PFS）の改善をもたらすことがPh3試験CONTACT-02で明らかになりました。Cabometyx+Tecentriq併用群のPFS中央値は6.3か月で、従来のホルモン薬治療2回目よりも2か月以上長いことが示されました。全生存（OS）についてはまだ確定していませんが、今後の検討が期待されます。CONTACT-02試験結果を元に、Exelixis社はCabometyxの新たな治療用途に関するFDAへの承認申請を検討しています。
癌腫共通
米国においてCAR-T治療後に新たなT細胞癌が発生、FDAが22例を確認
［2024/1/26］2023年12月31日までに米国FDAが報告したデータによれば、キメラ抗原受容体T細胞（CAR-T）治療後に新たなT細胞癌（T細胞リンパ腫や大顆粒リンパ球増加症など）が22人に発生していることが確認されました。このうち5つのCAR-T製品のうち1つを除く製品で発生が報告されており、3例ではCAR遺伝子が癌細胞に検出されました。現時点ではCAR-T治療患者が新たな癌の検査を継続する必要があり、治療後の新たな癌の発生に対するリスク管理が求められています。治療後の患者の健康状態を継続的にモニターし、発生が確認された場合は速やかに報告と対応が必要です。
Secondary cancers following CAR T cell therapy are rare, Penn Medicine analysis shows / Eurekalert
Merck & Coの投資で進む第一三共のADCプログラム―ifinatamab deruxtecanの第3相試験が3月にスタート
［2024/1/16］ Merck & Coが40億ドルの手付け金を提供した第一三共の抗体薬物複合体（ADC）プログラムが進行中。その中で、ifinatamab deruxtecan（I-DXd、DS-7300）の第3相試験がClinicaltrials.govに登録され、3月末に開始される見通しです。I-DXdはB7-H3標的のトポイソメラーゼ1阻害剤を癌細胞に送り込むADCで、医師選択治療との比較がPh3試験で行われます。同時に、Merck & Coは他の2つのADCプロジェクトにも関与しており、その進捗に注目が集まっています。
Merck & Co., Daiichi’s ADC directed against B7-H3 sprints into late-stage testing / FirstWord
米国特許商標局がSeagenの特許主張を却下、第一三共のEnhertuに関する特許を無効と判断
［2024/1/19］ 第一三共のEnhertu（エンハーツ）および他の荷付き抗体（ADC）に関連する特許主張で、Pfizerの子会社であるSeagenが主張する特許が米国特許商標局（U.S. PTO）によって無効と判断されました。Seagenはこの結果に不満を示し、上訴する意向を表明しています。これに先立つ裁判では、無効とされた特許を第一三共が侵害しているとして、同社からSeagenへの歩合支払いが命じられましたが、第一三共はこれに対しても上訴中です。
Bristol Myers SquibbがIkena Oncologyの新薬2品を不採用
［2024/1/21］ Bristol Myers Squibb（BMS）は、腫瘍の免疫抑制に関連する標的として注目された2つの新薬、IK-175とIK-412を採用しないと発表しました。これにより、Ikena Oncology社にこれらの薬の全権利が戻りました。IK-175はAHR遮断薬で、尿路上皮癌のPh1b試験が終了し、結果は近く学会で発表される予定です。一方、IK-412はKynaseとして知られる腫瘍取り巻きの免疫抑制因子キヌレニンの分解酵素を標的とするもので、まだ臨床試験段階にあります。Ikena社は今後、これらの新薬を他力本願でなく手ずから開発することを選択せず、現在進行中の他の2品に焦点を当てます。その中にはHippo経路の阻害剤IK-930やMEK-CRAF阻害剤IK-595が含まれ、それぞれ臨床試験が進行中です。
Ikena Oncology Outlines Key Priorities and Provides Corporate Updates / GlobeNewswire
血液腫瘍
米国FDA、CAR-T治療製品に血液癌発生の警告を追加
［2024/1/23］ 米国食品医薬品局（FDA）は、キメラ抗原受容体T細胞（CAR-T）治療6製品（Abecma、Breyanzi、Carvykti、Kymriah、Tecartus、Yescarta）の説明書に、血液癌（T細胞癌）発生の事態に関する強調警告（Boxed Warning）の追加を要請しました。販売会社はFDAの指示に基づき、説明書の修正や手入れ案を提出する必要があります。この通知に対する回答期限は通知の日から30日以内です。
US FDA requires ‘boxed warning’ for CAR-T cancer therapies / Reuters
消化器がん
Rocheの抗TIGIT抗体tiragolumab、食道癌試験で有望な初治療効果を示唆
［2024/1/19］ Rocheが開発した抗TIGIT抗体tiragolumabが、Ph3試験SKYSCRAPER-08において食道癌初治療における効果を明らかにしました。tiragolumab+抗PD-L1抗体Tecentriq+化学療法の組み合わせは無増悪生存（PFS）で6.2か月を達成し、化学療法のみの5.4か月を有意に上回りました。しかし、tiragolumabの具体的な寄与度は判断が難しく、そのPFS延長の要因が一部不透明です。Ph1b/2試験MORPHEUS-ECの結果も考慮され、tiragolumabの効果の程には疑問が残ります。別のPh3試験SKYSCRAPER-07では、進行を抑えた食道癌患者を対象にtiragolumab+Tecentriq、Tecentriqのみ、プラセボの比較が行われ、結果は2027年3月31日までに発表される予定です。
Roche racks up phase 3 TIGIT win, but trial design leaves doubts / FierceBiotech
AstraZenecaのImfinzi併用の肝癌治療、無増悪生存に改善示さず
［2024/1/20］ AstraZenecaの抗PD-L1抗体Imfinzi（イミフィンジ、durvalumab）を使用した肝臓癌治療のPh3試験（EMERALD-1）結果が発表されました。肝動脈塞栓治療（TACE）とImfinzi併用の群では、無増悪生存（PFS）がTACEのみと比較して有意な差が見られませんでした。ただし、Imfinziと共にbevacizumabを投与した群ではTACEのみを上回り、AstraZenecaはこれを強調しています。今後の試験では全生存（OS）が注目されます。
BMSのOpdivo+Yervoyが大腸癌初治療で無増悪生存改善、CheckMate-8HW試験詳細発表
［2024/1/23］ Bristol Myers Squibb（BMS）の抗癌免疫薬Opdivo（オプジーボ；nivolumab）とYervoy（ヤーボイ；ipilimumab）の組み合わせによる転移性大腸癌（mCRC）初治療が、医師選択の化学療法よりも悪化または死亡の発現率が79%低かったことが明らかになりました。CheckMate-8HW試験の結果に基づくもので、Opdivo+Yervoy治療群の進行無増悪生存（PFS）中央値はまだ確定しておらず、その95%信頼区間の下限は38.4か月です。これに対し、医師選択化学療法群のPFS中央値は5.9か月で、95%信頼区間の下限は4.4か月です。試験はdMMR/MSI-H mCRC患者を対象にしており、Opdivo+Yervoy治療はFDAによって既に承認されています。
商談
Exelixis社、BioInvent社との抗癌免疫誘導治療提携を打ち切り―提携成果はBioInvent社に移管
［2024/1/13］ Exelixis社はBioInvent Internationalとの抗癌免疫誘導治療提携を終了。90日以内に成果の引き継ぎが完了し、2022年からの提携は終焉。今後はBioInvent社が提携成果を管理することとなります。
BioInvent Regains Rights to Immuno-Oncology Targets from Exelixis / ACCESSWIRE
DISCO Pharmaceuticals社、癌細胞表面蛋白質一堂の地図から薬剤開発へ 2000万ユーロ調達
［2024/1/17］ DISCO Pharmaceuticals社が2000万ユーロを調達し、癌細胞表面の蛋白質一堂の地図を基にした薬剤開発に着手しました。小細胞肺癌（SCLC）の表面蛋白質地図は既に完成し、抗体治療の開発が進行中です。同時に、大腸癌の表面蛋白質地図作成も始まり、これらの結びつき解析が進展しています。DISCO社は癌治療の新たな標的の発見に注力し、画期的な治療法の開発に寄与することが期待されています。
Merck、Unnatural Products社の技術で大環状分子薬を活用した癌治療薬の開発に取り組む
［2024/1/24］ Merck & CoはUnnatural Products（UNP）社の技術を駆使し、癌標的への大環状分子薬を創出し、発展させることを目指します。大環状分子は複雑すぎて低分子薬が難しい細胞内標的に対処でき、抗体と同等の効果や高い選択性を持ち、経口摂取可能な薬剤にもなり得る利点があります。Merckの新たな取り組みに注目が集まります。
Unnatural Products, Inc. Enters Research Collaboration with Merck / GlobeNewswire
皮膚がん
ModernaのmRNAワクチンが黒色腫再発死亡を半減、Ph2b試験が有望な結果を示す
［2024/1/25］Moderna社のmRNAワクチンmRNA-4157（V940）が、黒色腫（メラノーマ）を完全に取り切った患者における再発か死亡の発生率を半分近くまで減少させる有望な結果が、進行中のPh2b試験(KEYNOTE-942)の途中解析で明らかになりました。mRNA-4157とMerck & CoのKeytruda（pembrolizumab）の併用が、単独のKeytrudaよりも44%も再発か死亡のリスクを低減させています。これに基づき、mRNA-4157とKeytrudaの併用療法のPh3試験（V940-001）が着手されており、患者の個々の腫瘍変異に基づく革新的なアプローチが注目を集めています。
婦人科がん
Merck & CoのKeytruda、FIGO 2014に基づく子宮頸癌病期III-IVAへの治療として米国FDA承認
［2024/1/17］ Merck & Coの抗PD-1薬Keytruda（ペムブロリズマブ）が、化学放射線療法（CRT）との組み合わせによる子宮頸癌治療として、FIGO 2014に基づく病期III-IVAの患者に対して米国FDAから承認を受けました。KEYNOTE-A18試験では、未治療の進行子宮頸癌患者を対象に行われ、Keytruda+CRTが無増悪生存（PFS）において有意な改善を示しました。病期III-IVA患者において、Keytruda+CRTの方がCRTのみよりも悪化か死亡の発現率が41%低い結果が得られました。一方で、初期段階のIB2-IIB患者においては差がなく、全体的なPFS改善は主に病期III-IVA患者に限られる傾向が見られます。現在、全生存（OS）に関する結論はまだ得られていません。
BioNTech社とDualityBio社、荷付き抗HER2抗体BNT323の乳癌Ph3試験の開始を発表
［2024/1/23］ AstraZenecaと第一三共のEnhertuに対抗する荷付き抗体（ADC）BNT323（DB-1303）の乳癌Ph3試験がBioNTech社とDuality Biologics（DualityBio）社によって始動しました。BNT323はEnhertuと同じく、トポイソメラーゼ1阻害剤を結合したHER2抗体です。この試験では、ホルモン療法が効果を示さなかった進行性乳癌患者を対象に、BNT323と従来の化学療法剤との対決が行われます。世界中の223箇所で計532人が試験に参加する予定です。
CanariaBio社主催のoregovomabによる卵巣癌Ph3試験がPFSで途中中止、OSの可能性に注目
［2024/1/25］ 韓国CanariaBio社が主催する抗癌免疫療法、腫瘍関連抗原CA125（MUC16）結合抗体oregovomabの卵巣癌Ph3試験が、無増悪生存（PFS）途中解析において見込みがないと判定され、中止が決定されました。しかし、全生存（OS）において有意な効果が期待される可能性があり、今後の被験者の追跡が重要とされています。この結果が新たな治療法への展望にどのような影響を与えるかが注目されています。
検診以外で診断された非浸潤性乳管癌（DCIS）が浸潤性乳癌を生じ易い、英国の記録解析が示唆
［2024/1/27］ 英国イングランドで行われた記録解析によれば、浸潤性乳癌に進展していない初期段階の乳癌である非浸潤性乳管癌（DCIS）が、検診以外の方法で診断された場合、その後25年以上にわたり浸潤性乳癌の発生や乳癌による死亡リスクが通常のケースよりも4倍以上高いことが示唆されました。検診以外の手段でDCISが確認された女性は、検診で診断された女性に比べて浸潤性乳癌の発症率や乳癌による死亡率が高い傾向が見られました。この結果は早期の乳癌診断とその後のフォローアップの重要性を強調しています。
New study assesses long term risk of invasive breast cancer after pre-invasive disease / BMJ
